水氧穩定的固體炔基鋅試劑的合成與應用

雙取代炔烴在材料科學和藥物化學中具有廣泛的應用前景，同時也是合成含有多官能團烯烴的重要前體，以炔基金屬試劑為原料與不同親電試劑反應是得到多取代炔烴的主要方法之一。目前，已有多篇文獻報道了通過芳香（雜）環、烯丙基和芐基鹵代物制備得到對水氧穩定的有機金屬試劑，其中有機鋅試劑在高通量篩選生物活性分子中具有很好的前景，固相的Reformatsky烯醇化反應已經能夠很好地應用于有機反應中。此外，芳香（雜）環鋅試劑因在空氣中可以存在，在Co催化的偶聯反應中使用廣泛。最近，來自德國慕尼黑大學的Paul Knochel教授課題組報道了一類新的水氧穩定的炔基鋅試劑的合成，并以此出發成功合成了雙取代的炔烴。

作者通過末端炔與TMPZnCl?Mg(OPiv)2（3，TMP=2,2,6,6-四甲基哌啶）合成了炔基鋅試劑（1），對多種官能團都具有很好地兼容性。初步研究表明，三甲基硅基乙炔（2a）與TMPZnOPiv?LiCl反應可以得到炔基鋅試劑1a，但其穩定性較差（空氣中放置4 h后僅保留44%的活性），他們猜測LiCl的存在可能導致鋅試劑的穩定性較差。隨后他們使用芐基格氏試劑與TMPH在THF中反應，然后加入Zn(OPiv)2，可以定量得到TMPZnOPiv（3），3與2a反應可以得到炔基鋅試劑1a，并且在空氣中放置4 h后，仍然得到90%的收率（圖1）。通過這一方法，作者可以制備含有羰基、氰基、酯基等官能團的炔基鋅試劑，這類試劑在空氣中放置4 h后仍然具有43-90%的反應活性。

炔基鋅試劑的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下來，他們將制備的炔基鋅試劑應用到Negishi偶聯反應中。通過條件篩選，作者最終確定Pd(dba)2與DavePhos配體結合具有最好的催化活性，在此條件下，一系列的芳香（雜）環碘代物、溴代物、氯代物都能夠與炔基鋅試劑發生反應得到目標產物；此外，酯基、酰基、甲氧基、氰基、二級胺、酰胺等基團都具有良好的兼容性，并且芳香雜環修飾的炔基鋅試劑參與反應也具有理想的收率。

炔基鋅試劑1的Negishi偶聯。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

該類炔基鋅試劑也可以參與到其他過渡金屬催化的偶聯反應中。炔基鋅試劑1e與硫代羧酸酯7在Pd催化下可以得到炔基酮8；1j與烯丙基溴9經由CuCN?2LiCl催化可以得到烯炔10；1c可以對醛親核加成得到炔丙基醇。

炔基鋅試劑的其他偶聯反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

除此之外，他們發現炔基鋅試劑也可以發生Cu催化的Click反應（CuAAC），區域選擇性地得到1,4-二取代三唑（圖4）。炔基鋅試劑1可以與芳基疊氮化物或者原位產生的芐基疊氮化物（芐基溴與NaN3反應制備）在CuI催化下得到三唑的鋅試劑，與親電試劑偶聯得到多取代的1,2,3-三唑（6a-d）。

Cu催化的1,3-偶極環加成反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此基礎之上，他們還將該反應應用到具有潛在抗腫瘤活性藥物18的合成中，化合物22與NaN3反應原位得到芐基疊氮化物，與炔基鋅試劑1d偶聯得到關鍵三唑類中間體23，經過后續反應得到最終產物18

羧胺三唑18的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

Paul Knochel教授課題組報道了一種合成炔基鋅試劑的新方法，該試劑對水氧具有良好的穩定性以及官能團兼容性，并可應用于與多種芳基、烷基和酰基的偶聯反應。該類鋅試劑同時也可以進行Cu催化的1,3-偶極環加成反應，并且在反應中保留C-Zn鍵。他們通過Click反應還可以得到藥物分子18，該試劑在藥物合成中具有很好的應用前景。